5月16日，国际学术期刊《自然·通讯》刊登了中山大学药学院(深圳)王巧平教授团队和中山大学药学院万国辉教授团队的一项最新研究。他们为致死性蘑菇——毒鹅膏菌，找到了一种潜在新的治疗药物。

王巧平教授(右)和论文第一作者中山大学药学院(深圳)博士生王倍(左)。

(相关资料图)

无药可解的“毒王”

“全世界范围内，蘑菇中毒都是导致食物中毒死亡的主要原因。中国疾控中心的数据显示，中国90%以上的毒蘑菇致死事件是因为误食了含有强致死性鹅膏蕈碱的蘑菇。”王巧平教授介绍。

“红伞伞，白杆杆，吃完一起躺板板。”这首民谣描述了毒蘑菇的特征。但最毒的蘑菇其实并不是颜色鲜艳的“红伞伞”，而是“白伞伞”，也就是白色或者灰色的毒鹅膏菌。

毒鹅膏菌长得很低调，乍看起来与普通无毒蘑菇颇为相似，因此很容易被误食。毒鹅膏菌的分布范围也不仅限于大家印象中的“野生菌大省”云南，而是广泛分布在我国南方。江苏、江西、湖北、安徽、福建、湖南、广东、广西、四川、贵州、云南等地区均有分布。在大湾区，因毒鹅膏菌导致的中毒事件也偶有发生。

毒鹅膏菌又叫“毒伞”，英文俗称死亡帽。这类蘑菇产生剧毒成分 “α-鹅膏蕈碱”(AMA)。α-鹅膏蕈碱对人的致死剂量可低至0.1mg/kg，而一个单独的毒鹅膏菌中α-鹅膏蕈碱含量就达15mg，也就是说，误食一株毒鹅膏菌就足以致一个成年壮汉死亡。

“含鹅膏蕈碱的蘑菇中毒会引起急性肝损伤等一系列症状。目前主要临床治疗方法包括洗胃、催吐、缓解症状和非特异性的药物治疗。由于蘑菇中毒毒理机制不明，因此目前缺乏特效解毒药物。”王巧平介绍。

一种诊断试剂可以解毒？

然而，中大科研团队通过现代创新药物研发的方式，发现一种诊断试剂吲哚菁绿有望能治疗毒鹅膏菌中毒。

吲哚菁绿是一种由摄影公司于20世纪50年代开发的染料，此后被用于医学成像，例如，肝功能的评估和脉络膜血管造影。

科研团队的发现过程是怎样的?王巧平介绍，团队使用了一种新的全基因组CRISPR筛选技术与虚拟药物筛选技术相结合的研究策略。

“我们通过全基因组CRISPR筛选来寻找药物开发的蛋白靶点。我们用α-鹅膏蕈碱测试基因敲除细胞库，找出那些特定基因被敲除的细胞可以在毒素的压力下存活。通过富集这些存活细胞的DNA进行测序，并进一步通过生物信息学分析，从而找出毒素杀死细胞所需的基因和信号。”王巧平说。

研究团队发现STT3B蛋白及其所在的糖蛋白修饰通路对α-鹅膏蕈碱的细胞毒性至关重要。N-聚糖合成抑制剂和STT3B的敲除，均能很好地减轻α-鹅膏蕈碱的细胞毒性。

接着，团队开始研发STT3B的抑制剂，使用分子对接技术虚拟筛选FDA批准的药物分子库，找到了34种潜在STT3B抑制剂。随后，在细胞中这些候选药物进行了体外功能验证，发现吲哚菁绿(ICG)可以很有效地阻止α-鹅膏蕈碱带来的细胞死亡，减轻毒素对小鼠肝脏类器官的损害作用。

最后，实验团队通过小鼠实验来验证ICG的治疗效果。他们给小鼠注射一定量的α-鹅膏蕈碱，然后在不同时间点给予吲哚菁绿治疗，发现在注射后1到4小时内给予吲哚菁绿时，药物可以有效地减轻中毒症状。

“这意味着在中毒发生后，要尽可能早地给患者注射吲哚菁绿，以获得最好的治疗效果。”王巧平谨慎地表示，目前还不确定吲哚菁绿是否在人类体内具有类似的效果，需要更多的临床证据。

《自然通讯》评价这项研究对其他毒物解毒剂的开发提供了新的策略和方向。

(受访单位供图)

关键词：