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肝癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，全球每年肝癌新发人数超过84万，因肝癌导致的死亡人数达78万。

近日，中国科学院昆明植物研究所研究员陈纪军团队从南牡蒿中发现系列结构多样的新颖倍半萜二聚体和作用于相关靶点和信号通路的抗肝癌活性成分。相关研究成果发表在国际期刊《信号转导与靶向治疗》。这是该刊2016年创刊以来发表的首篇关于系列新颖结构天然产物及其作用机制与靶点的研究论文。

针对肝癌治疗，目前共有索拉非尼等4个酪氨酸激酶抑制剂，以及帕姆单抗等药物用于临床治疗，但其结构类型相对单一，易产生耐药性。而天然产物结构丰富，活性多样，是药物发现的重要源泉，天然来源的黄酮类化合物阿可拉定为多靶点的免疫调节小分子，作为治疗肝细胞癌的创新药物，已获批用于治疗肝癌。倍半萜二聚体作为蒿属植物中一类重要的化学成分，因其新颖的结构和独特的药理活性，受到国内外学者的广泛关注。

近年来，陈纪军研究团队致力于从蒿属植物中寻找结构独特、作用机制新颖的抗肝癌先导化合物和创新药物研究，成功建立了蒿属植物中倍半萜二聚体的定向识别与抗肝癌活性跟踪相结合的分离方法。

在此项研究中，研究团队首次发现药用植物南牡蒿提取物对3株肝癌细胞具有较强的抑制活性。以抗肝癌活性为导向，研究团队利用多种层析方法，首次从南牡蒿活性部位分离出9种结构类型的36个新颖的倍半萜二聚体——南牡蒿素，并确定了其化合物结构，其中7个化合物结构通过X射线单晶衍射确定。这些新颖倍半萜二聚体涉及9种聚合方式。

“这也是从单一植物中得到新颖倍半萜二聚体结构类型和数量最多的报道之一。”论文第一作者之一、昆明植物研究所博士后何小凤介绍，研究表明在南牡蒿中，倍半萜类二聚体具有很高的结构多样性，这进一步丰富了倍半萜二聚体的结构类型，为深入活性研究提供了结构多样的物质基础。

据了解，研究团队已从南牡蒿、暗绿蒿、中甸艾、牛尾蒿和蒙古蒿等植物中，共分离鉴定得到了122个具有抗肝癌活性的新颖倍半萜二聚体，占全世界蒿属植物已报道的234个倍半萜二聚体总数的52%。

抗肝癌活性筛选表明，11个化合物对三株肝癌细胞具有抑制活性，其中南牡蒿素活性最好，与临床一线抗肝癌药物索拉菲尼相当。南牡蒿素G7对正常肝细胞显示出较索拉非尼更好的选择性和安全性。同时从细胞迁移、侵袭、周期阻滞、凋亡、靶点、网络药理学和信号通路等方面，研究团队开展了药理机制研究，结果表明，这种南牡蒿素可抑制肝癌细胞的侵袭、迁移，诱导细胞凋亡和阻滞细胞分裂周期，从而抑制肝癌细胞增殖，发挥抗肝癌活性。

“此项研究首次揭示了南牡蒿中系列骨架新颖、结构多样的倍半萜二聚体，丰富了蒿属植物中倍半萜二聚体的结构类型，为新型抗肝癌药物的研究提供了结构多样的候选分子和重要的药理学基础。”陈纪军说。

关键词： 结构类型 创新药物 活性成分 昆明植物研究所 天然产物